Chapitre 7 - Le corps

Figure 7.1 Structure du neurone

Figure 7.2 Les organites

Par comparaison au noyau d’autres cellules vivantes, celui de la cellule nerveuse est atypique en ce que, en dépit du fait qu’il renferme le matériel génétique, à savoir l’acide désoxyribonucléique (ADN), ce dernier n’intervient pas dans le processus de division cellulaire; autrement dit, arrivées à maturité, les cellules nerveuses ne se divisent pas (les neurones de la muqueuse du nez — épithélium nasal — font exception à cette règle). Le noyau est riche en acide ribonucléique (ARN) nécessaire à la synthèse des protéines. Trois variétés de protéines ont été identifiées: les protéines cytosoliques qui constituent les éléments fibrillaires de la cellule nerveuse, les protéines mitochondriales qui sécrètent l’énergie aux fins de l’activité cellulaire et les protéines qui entrent dans la composition des membranes et des produits de sécrétion. On considère aujourd’hui que les neurones sont des cellules sécrétoires modifiées. Le processus s’ouvre sur la formation de granules sécrétoires qui sont stockés dans des vésicules synaptiques pour être par la suite libérés en tant que substances neurotransmettrices porteuses des messages chimiques échangés entre les cellules nerveuses.

Les éléments fibrillaires ou neurofibrilles qui constituent le squelette du neurone participent à sa fonction trophique, agissant comme des vecteurs de transmission. Le transfert peut être antérograde (allant du corps cellulaire à l’extrémité de l’axone) et rétrograde (de l’extrémité de l’axone au corps cellulaire). On distingue trois formes d’éléments fibrillaires, soit de la plus épaisse à la plus mince: les microtubules, les neurofilaments et les microfilaments.

Les cellules gliales

Contrairement aux neurones, les cellules gliales ne sont pas, par elles-mêmes, porteuses de messages électriques. Il existe deux variétés de ces cellules: les macroglies et les microglies. Le terme macroglie s’applique à trois catégories de cellules au moins: les astrocytes, les oligodendrocytes et les cellules épendymales. Les microglies agissent avant tout comme des phagocytes qui éliminent les déchets à la suite d’une atteinte neurale ou d’une infection.

Les cellules gliales possèdent aussi des caractéristiques microscopiques et ultramicroscopiques particulières. Elles constituent le tissu de soutien physique des neurones, mais on commence à comprendre un certain nombre de leurs propriétés physiologiques. Les cellules gliales fournissent aux neurones des apports nutritifs, ce qui constitue l’une des principales interactions entre neurones et cellules gliales. En outre, les glies éliminent les fragments de neurones morts et, ce qui importe plus encore, contribuent au processus de transmission chimique de l’information. Contrairement aux neurones, elles peuvent se diviser et, partant, se reproduire. Les tumeurs du système nerveux, par exemple, résultent d’une reproduction anormale des glies.

La myéline

Ce que l’observation macroscopique du tissu nerveux fait apparaître comme une «substance grise» et une «substance blanche» relève de l’examen microscopique et biochimique. Au microscope, la substance grise se compose des corps cellulaires qui s’apparentent aux neurones, tandis que la substance blanche est le lieu où se trouvent les fibres neurales ou axones. La «blancheur» est imputable à une gaine — composée d’une substance lipidique dénommée myéline — qui recouvre les fibres. La myéline des nerfs périphériques provient de la membrane de la cellule de Schwann qui s’enroule autour de l’axone. Dans le système nerveux central, la myéline des fibres est fournie par les membranes des oligodendrocytes, qui sont une variété de glies. En général, les oligodendrocytes «myélinisent» plusieurs axones, alors que la cellule de Schwann n’est associée qu’à un seul axone. Une discontinuité de la gaine de myéline — que l’on appelle les nodes de Ranvier — existe entre les cellules de Schwann continues ou les oligodendrocytes. On admet que dans l’itinéraire moteur central le plus long, ce ne sont pas moins de 2 000 cellules de Schwann qui composent la couverture de myéline. De par sa fonction, qui est de favoriser la propagation du potentiel d’action, la myéline est peut-être une cible spécifique des agents neurotoxiques. Une classification morphologique des substances neurotoxiques désigne sous le nom de myélinopathies les altérations neuropathologiques caractéristiques provoquées par la myéline.

La fonction trophique du neurone

Au nombre des fonctions normales du neurone figurent la synthèse des protéines, le transfert des axones, la production et la conduite du potentiel d’action, la transmission synaptique, ainsi que la formation et l’entretien de la myéline. Certaines des fonctions trophiques élémentaires du neurone ont été décrites au XIX^e siècle déjà par le fractionnement des axones (axotomie). Au nombre des processus découverts, l’un des plus importants a été la dégénérescence wallérienne — du nom de Waller, le physiologiste anglais qui, le premier, l’a décrite.

La dégénérescence wallérienne fournit une excellente occasion de se représenter les altérations bien connues des organites que provoquent les atteintes traumatiques ou toxiques. Par parenthèse, les termes dont on use pour désigner la dégénérescence wallérienne que produit l’axotomie traumatique sont les mêmes que ceux qui s’appliquent aux altérations imputables à des agents neurotoxiques. Sur le plan cellulaire, les altérations neuropathologiques résultant d’une atteinte toxique du tissu neural sont manifestement plus complexes que les altérations produites par un traumatisme. Ce n’est que récemment que l’on a pu observer les altérations des neurones soumis à l’action d’agents neurotoxiques.

Vingt-quatre heures après que l’on a sectionné l’axone, la conséquence la plus perceptible est un gonflement de l’une et l’autre face du traumatisme mécanique. Ce phénomène s’explique par l’accumulation de fluides et d’éléments membraneux de chaque côté du site de la lésion. Ces altérations ne diffèrent pas de celles que l’on observe sur une route à deux voies inondée par la pluie et où des véhicules se trouvent immobilisés de chaque côté de la zone inondée. Dans cette comparaison, les véhicules immobilisés représentent le gonflement. La régénération des axones myélinisés — c’est-à-dire enduits de myéline — se produit au bout de quelques jours. Des ramifications poussent à partir du tronçon proximal, à raison de 1 à 3 mm par jour. Si les conditions sont favorables, elles atteignent le tronçon distal (le plus éloigné du corps cellulaire). Lorsque la reconstitution nerveuse est achevée — c’est-à-dire lorsque la jonction des deux tronçons s’est accomplie — les caractéristiques fondamentales d’une transmission normale se trouvent rétablies. Le corps cellulaire du neurone lésé subit de profonds changements de structure qui affectent la synthèse protéique et la transmission axonale.

Si l’on tient la neurobiologie moléculaire pour une discipline toute jeune, la neurobiologie des processus neurotoxiques est encore plus jeune; elle est, pour tout dire, dans sa prime enfance. Il est vrai que le fondement moléculaire de l’action de maints neurotoxiques et agents pharmacologiques est aujourd’hui bien compris. Toutefois, à quelques exceptions près et non des moindres (par exemple le plomb, le méthylmercure, l’acrylamide), le fondement moléculaire de la toxicité de la grande majorité des agents environnementaux et neurotoxiques reste inconnu. C’est la raison pour laquelle, plutôt que de décrire la neurobiologie moléculaire d’une catégorie particulière d’agents neurotoxiques présents sur les lieux de travail et dans l’environnement, nous ne pouvons que nous référer aux stratégies et aux exemples comparativement nombreux puisés dans la neuropharmacologie classique et dans la préparation des médicaments modernes.

Les neurotransmetteurs

Un neurotransmetteur est une substance qui, lorsqu’elle est libérée des terminaisons des axones par l’intervention du potentiel d’action, modifie momentanément l’énergie électrique lorsqu’une autre fibre nerveuse se trouve stimulée. Les neurotransmetteurs stimulent ou, au contraire, inhibent les neurones voisins ou des organes effecteurs tels que les muscles ou les glandes. Les neurotransmetteurs connus font actuellement l’objet d’études approfondies et l’on en découvre sans cesse de nouveaux. On comprend aujourd’hui que certains troubles neurologiques ou psychiatriques sont causés par des modifications chimiques dans la neurotransmission — par exemple, la myasthénie grave, la maladie de Parkinson, certaines formes de troubles affectifs, tels que la dépression, la dissociation prononcée des fonctions psychiques, comme la schizophrénie, et la maladie d’Alzheimer. Bien que d’excellents articles aient été publiés isolément sur l’effet que plusieurs agents neurotoxiques, présents dans l’environnement et sur les lieux de travail, produisent sur la neurotransmission, les connaissances acquises sont ténues comparées à ce que l’on sait des maladies neuropsychiatriques. Il est indispensable de comprendre en quoi les médicaments affectent la neurotransmission afin d’en étudier les propriétés pharmacologiques. La préparation des médicaments et la recherche sur la neurotransmission sont donc intimement liées. Feldman et Quenzer (1984) ont fait le point de l’évolution des conceptions quant à l’action des médicaments.

Les effets des agents neurotoxiques sur la neurotransmission se caractérisent par le secteur du système nerveux où ils s’exercent, par leurs récepteurs chimiques, par leur durée et par leurs modalités: ils peuvent favoriser, bloquer ou inhiber la neurotransmission; les agents neurotoxiques peuvent ou non modifier la terminaison nerveuse et les neurotransmetteurs peuvent ou non cesser d’exercer leur action pharmacologique.

L’une des difficultés auxquelles se heurtent les neuroscientifiques tient au fait qu’ils doivent établir un lien entre les mécanismes connus qui agissent sur le neurone à l’échelle moléculaire et des faits qui surviennent au niveau cellulaire et qui, dès lors, peuvent expliquer le mécanisme des modifications neuropsychologiques normales et aussi pathologiques qui se produisent, ainsi que l’exposait la remarque ci-après qu’aujourd’hui encore l’on ne saurait sérieusement contester: «Donner une explication de l’action d’un médicament est possible souvent sur le plan moléculaire, parfois sur le plan cellulaire, mais pour ce qui est du plan du comportement, notre ignorance est abyssale» (Cooper, Bloom et Roth, 1986).

Les principaux éléments constitutifs du système nerveux

Pour comprendre les manifestations neuropsychologiques marquantes des maladies d’origine neurotoxique, la raison d’être du recours à des techniques appropriées pour évaluer les fonctions du système nerveux et les mécanismes pharmacologiques de l’action neurotoxique, il est indispensable de bien connaître les composantes du système nerveux. D’un point de vue fonctionnel, il est possible de subdiviser le système nerveux en deux grands compartiments: le système nerveux somatique, qui transmet l’information sensorielle (toucher, température, douleur et position des membres — même lorsque le sujet garde les yeux fermés) à partir des segments corporels et comporte les voies neurales qui innervent et commandent les mouvements des muscles du squelette, par exemple ceux des bras et des doigts, des jambes et des orteils; et le système nerveux viscéral, qui commande les organes internes, lesquels normalement ne se trouvent pas sous l’influence des vaisseaux sanguins, et commande aussi la mydriase et la myosis (dilatation et constriction des pupilles de l’œil, etc.).

D’un point de vue anatomique, il faut considérer quatre grandes composantes qui sont le système nerveux central, le système nerveux périphérique, qui comprend les nerfs crâniens, le système nerveux autonome et le système neuroendocrinien.

Le système nerveux central

Figure 7.3 Subdivision du système nerveux en système nerveux central et en système nerveux périphérique

Le cerveau postérieur

Figure 7.4 Vue latérale du cerveau

Le bulbe rachidien comprend les structures nerveuses qui commandent le rythme cardiaque et la respiration. Il arrive que ces structures soient la cible d’agents neurotoxiques et de préparations pharmaceutiques pouvant entraîner la mort. Situé entre le bulbe rachidien et le mésencéphale, le pont de Varole est constitué de fibres très nombreuses qui en traversent la face antérieure en direction des hémisphères du cervelet et se caractérise par sa surface striée. Il reçoit des informations sensorielles et émet des messages moteurs indispensables à la coordination motrice. Entre autres fonctions, il assure l’exécution de mouvements précis. Cette programmation exige une parfaite synchronisation des informations sensorielles et des réponses motrices. Le cervelet est souvent la cible d’agents neurotoxiques nombreux — par exemple les boissons alcoolisées, divers solvants industriels, le plomb — qui altèrent les réponses motrices.

Le mésencéphale

Le mésencéphale est une partie étroite du cerveau qui relie le cerveau postérieur au cerveau antérieur. Ses structures sont l’aqueduc de Sylvius ou aqueduc du cerveau, le toit, les pédoncules cérébraux, la substance grise et le noyau rouge. L’aqueduc de Sylvius est un chenal qui unit le troisième ventricule au quatrième et qui consiste en cavités cérébrales dont le contenu est liquide; c’est par cet orifice que s’écoule le liquide cérébrospinal.

Le cerveau antérieur

Cette portion du cerveau se subdivise en diencéphale ou cerveau intermédiaire et cerebrum. Le diencéphale comprend deux parties principales qui sont le thalamus et l’hypothalamus. «Thalamus» signifie «chambre interne». Les thalamus sont constitués de groupes de neurones appelés noyaux qui exercent cinq fonctions principales:

• ils reçoivent les informations sensorielles qu’ils transmettent aux zones primaires du cortex cérébral;
• ils transmettent les informations sur le mouvement en cours aux zones motrices du cortex cérébral;
• ils transmettent les informations sur l’activité du système limbique aux zones du cortex cérébral qui sont en relation avec ce système;
• ils transmettent les informations sur l’activité intrathalamique aux zones associées du cortex cérébral;
• ils transmettent les informations sur l’activité de la formation réticulée du tronc cérébral à des zones étendues du cortex cérébral.

Situé sous le thalamus comme son nom l’indique, l’hypothalamus constitue la base du troisième ventricule cérébral, point de référence important pour la représentation du cerveau. Structure neurale complexe et minuscule, l’hypothalamus commande maintes manifestations du comportement telles que les pulsions biologiques fondamentales, la motivation et l’émotion. Il est le lien entre le système nerveux et le système neuroendocrinien sur lequel nous reviendrons plus loin. L’hypophyse (ou glande pituitaire) est reliée par des neurones aux noyaux de l’hypothalamus. Les cellules nerveuses de celui-ci assument, comme on le sait, de nombreuses fonctions neurosécrétoires. L’hypothalamus est en liaison avec nombre d’autres régions majeures du cerveau, notamment le rhinencéphale — cortex primitif du cerveau jadis associé à la fonction olfactive — et le système limbique, qui comprend l’hippocampe.

Le cortex est la partie la plus étendue du cerveau qui comprend deux hémisphères reliés par une masse de substance blanche appelée corps calleux. Le cortex cérébral constitue la couche superficielle de chaque hémisphère. Les profondes scissures du cortex — la scissure centrale (scissure de Rolando) et les scissures latérales servent de référence pour délimiter les zones anatomiques du cerveau. Le lobe frontal est situé en avant de la scissure centrale. Le lobe pariétal commence derrière cette scissure et s’étend jusqu’au lobe occipital qui occupe la partie postérieure du cerveau. Le lobe temporal commence loin à l’intérieur du pli de la scissure latérale jusqu’à atteindre la face ventrale des hémisphères cérébraux. Le cerveau compte encore deux éléments importants qui sont les noyaux striés et le système limbique.

Agglomérations de cellules nerveuses logées dans la région centrale du cerveau, les noyaux striés contiennent les principaux centres du système moteur extrapyramidal (le système pyramidal, quant à lui, intervient dans la motricité volontaire). Maints agents neurotoxiques (le manganèse, par exemple) affectent sélectivement le système extrapyramidal. D’importantes découvertes quant au rôle que jouent ces noyaux dans plusieurs maladies qui se caractérisent par la dégénérescence nerveuse (maladie de Parkinson, chorée de Huntington, par exemple) ont été faites durant les deux décennies écoulées.

Le système limbique se compose de structures nerveuses qui se ramifient dans plusieurs directions, établissant des connexions avec de nombreuses régions archaïques du cerveau, en particulier avec l’hypothalamus. Il participe à la commande de l’expression émotionnelle. Il semble que l’hippocampe soit une structure où la mémoire intervient sous des formes multiples.

La moelle épinière

La moelle épinière est une structure blanchâtre contenue dans le canal rachidien. Elle se divise en quatre tronçons: cervical, thoracique, lombaire et sacro-coccygien. Les deux éléments les plus aisément reconnaissables en sont la substance grise, qui recèle les corps cellulaires des neurones, et la substance blanche, qui contient les axones myélinisés des neurones. La région ventrale de la substance grise de la moelle épinière est riche en cellules nerveuses qui régulent la fonction motrice; la région médiane de la portion thoracique de la moelle épinière est le siège de fonctions autonomes. La portion dorsale reçoit des informations sensorielles des nerfs rachidiens.

Le système nerveux périphérique

Ce système se compose des neurones qui se situent en dehors du système nerveux central. Le terme périphérique rend compte de la répartition anatomique du système, mais, du point de vue fonctionnel, il est artificiel. Les corps cellulaires des fibres motrices périphériques, par exemple, se trouvent inclus dans le système nerveux central. En neurotoxicologie expérimentale, clinique ou épidémiologique, l’expression système nerveux périphérique (SNP) se rapporte à un système d’une vulnérabilité sélective à l’atteinte des agents toxiques et capable de se régénérer.

Les nerfs rachidiens

Figure 7.5 Segmentation des nerfs rachidiens (métamères)

De l’examen minutieux des fonctions motrices et sensorielles des métamères, le neurologue peut inférer le lieu où se situent les lésions.

Les nerfs crâniens

Tableau 7.1 Dénomination et principales fonctions de chaque paire de nerfs crâniens

Figure 7.6 Le cerveau vu du dessous, avec les points de pénétration et
de sortie de nombreux nerfs crâniens

Le système nerveux autonome

Sous cette appellation, on désigne la partie du système nerveux qui commande l’activité des composantes viscérales de l’organisme humain. Il est dit «autonome» parce qu’il remplit ses fonctions automatiquement, ce qui sous-entend que l’on ne peut aisément le commander à volonté. Du point de vue anatomique, le système autonome compte deux composantes principales: le système nerveux sympathique et le système nerveux parasympathique. Les nerfs sympathiques qui commandent l’activité viscérale proviennent des parties thoraciques et lombaires du cordon médullaire, tandis que les nerfs parasympathiques émanent du tronc cérébral et du tronçon sacré du cordon médullaire.

Du point de vue physiologique, il n’est pas possible de recourir à une appellation générique simple qui s’applique à la façon dont les systèmes nerveux sympathique et parasympathique commandent différents organes du corps. Le plus souvent, les viscères sont innervés par l’un et l’autre systèmes, l’effet de l’un étant opposé à celui de l’autre dans un régime de contrôles et d’équilibrages. C’est ainsi que le cœur se trouve innervé par des nerfs sympathiques dont l’excitation produit une accélération du rythme, et par des nerfs parasympathiques dont l’excitation ralentit le rythme. Chacun des systèmes peut stimuler ou inhiber les organes qu’il innerve. Dans d’autres cas, les organes sont commandés de façon prédominante ou exclusivement par l’un ou l’autre système. L’une des fonctions vitales du système nerveux autonome est d’assurer le maintien de l’homéostasie (stabilité de l’équilibre) et l’adaptation de l’organisme à l’environnement, l’homéostasie étant l’état d’équilibre des fonctions du corps obtenu par des moyens actifs; la régulation de la température du corps, celle de la teneur en eau et celle de la teneur en électrolytes sont autant de processus homéostatiques.

Du point de vue pharmacologique, il n’existe pas un seul neurotransmetteur qui soit associé aux fonctions sympathiques ou parasympathiques, comme on l’a cru dans le passé. Il a fallu abandonner l’ancienne conception selon laquelle l’acétylcholine était le transmetteur prédominant du système autonome, lorsqu’on a découvert des catégories nouvelles de neurotransmetteurs et de neuromodulateurs (par exemple la dopamine, la sérotonine, les purines et divers neuropeptides).

Les neurologues ont réhabilité récemment le point de vue comportemental du système nerveux autonome. Ce système entre en jeu dans la réaction instinctive du choix entre lutter et fuir, à laquelle, encore aujourd’hui, les humains sont confrontés et qui fonde toujours, pour une très large part, les réactions physiologiques qu’engendre le stress. Des interactions entre système nerveux et fonctions immunologiques sont possibles par l’intermédiaire du système nerveux autonome. Les émotions issues de ce système peuvent s’exprimer par le canal des muscles squelettiques.

La commande autonome des muscles squelettiques

A l’exception du cœur, les muscles des viscères sont des muscles lisses. Quant au cœur, ses muscles présentent les caractéristiques tant des muscles squelettiques que des muscles lisses. Comme les muscles squelettiques, les muscles lisses contiennent les deux protéines que sont l’actine et, en moindre proportion, la myosine. Contrairement aux muscles squelettiques, ils ne présentent pas l’organisation régulière des sarcolemmes, unités contractiles de la fibre musculaire. Le cœur est unique en ce que — même après avoir été séparé de ses innervations, il est capable de développer une activité myogène et peut se contracter et se relâcher par lui-même pendant plusieurs heures.

Le couplage neuromusculaire dans les muscles lisses diffère de celui qui s’opère dans les muscles squelettiques. Dans ces derniers, la jonction neuromusculaire est le lien entre le nerf et les fibres musculaires. Dans les muscles lisses, il n’y a pas de jonction neuromusculaire: les terminaisons nerveuses pénètrent dans le muscle et se ramifient dans tous les sens. Les phénomènes électriques à l’intérieur du muscle lisse sont, par conséquent, beaucoup plus lents que dans les muscles squelettiques. Enfin, le muscle lisse présente, caractéristique unique, des contractions spontanées, comparables à celles de l’intestin. Pour une large part, le système nerveux autonome règle l’activité spontanée du muscle lisse.

Les composants centraux du système nerveux autonome

La régulation de l’activité des muscles lisses, du cœur, des ganglions de l’appareil digestif, des glandes sudoripares, des surrénales et d’autres glandes endocrines constitue le rôle essentiel du système nerveux autonome. Ce système possède un élément central — l’hypothalamus, situé à la base du cerveau — où se trouvent intégrées maintes fonctions neurovégétatives. Détail capital, les composants centraux du système nerveux autonome interviennent directement dans la régulation des activités biologiques (régulation de la température, sensation de faim et de soif, pulsion sexuelle, miction, défécation, etc.), de la motivation, des émotions et, pour une large part, dans les fonctions psychologiques telles que l’humeur, l’affectivité et les sentiments.

Le système neuroendocrinien

Les glandes sont les organes du système endocrinien. On les qualifie d’endocrines parce que leurs messages chimiques sont transmis à l’intérieur de l’organisme, directement dans la circulation sanguine (au contraire des glandes exocrines telles que les glandes sudoripares, dont les sécrétions apparaissent à la surface externe du corps). Le système endocrinien exerce une surveillance lente, mais prolongée, des organes et des tissus par l’intermédiaire de messagers chimiques, les hormones, qui sont les principaux organes régulateurs du métabolisme corporel. Toutefois, en raison des liens intimes qui unissent les systèmes nerveux central, périphérique et autonome, le système neuroendocrinien — expression qui englobe ces liens complexes — est aujourd’hui conçu comme un puissant modificateur de la structure et du fonctionnement de l’organisme humain et de son comportement.

Les hormones ont été définies comme étant des messages chimiques libérés par des cellules dans le courant sanguin pour y exercer leur action sur des cellules cibles situées à une certaine distance. Récemment encore, on faisait une distinction entre hormones et neurotransmetteurs. Ces derniers sont des messagers chimiques libérés des neurones et déposés sur une synapse entre les terminaisons nerveuses et un autre neurone ou un effecteur (muscle ou glande). Toutefois, depuis que l’on a découvert que des neurotransmetteurs classiques comme la dopamine peuvent aussi se comporter comme des hormones, la différence entre neurotransmetteurs et hormones est aujourd’hui de moins en moins claire. Ainsi donc, si l’on s’en tient à des considérations uniquement anatomiques, les hormones dérivées des cellules nerveuses peuvent être dénommées neurohormones. D’un point de vue fonctionnel, on peut concevoir le système nerveux comme un système véritablement neurosécréteur.

L’hypothalamus commande les fonctions endocrines grâce à un lien avec l’hypophyse (ou glande pituitaire), minuscule glande située à la base du cerveau. Jusqu’au milieu des années cinquante, les glandes endocrines passaient pour constituer un système distinct commandé par l’hypophyse, souvent dénommée «glande maîtresse». A cette époque, on avançait une hypothèse neurovasculaire selon laquelle le rôle fonctionnel des facteurs hypothalamo-hypophysaires consistait dans la commande de la fonction endocrinienne. Dans cette optique, l’hypothalamus endocrinien fournit la dernière voie neuroendocrinienne commune dans la commande du système endocrinien. Il est aujourd’hui fermement établi que le système endocrinien est lui-même réglé par le système nerveux central et aussi par les apports endocriniens. C’est dire que le terme neuroendocrinologie convient aujourd’hui pour désigner la discipline qui étudie les rôles intégrés réciproques du système nerveux et du système endocrinien dans la commande des processus physiologiques.

Les connaissances en matière de neuroendocrinologie allant progressant, les divisions des premiers jours s’estompent. L’hypothalamus qui se situe au-dessus de l’hypophyse et qui lui est relié est le trait d’union entre le système nerveux et le système endocrinien et nombre de ses cellules nerveuses s’acquittent de fonctions de sécrétion. Il est également rattaché à d’autres régions majeures du cerveau, notamment au rhinencéphale — cortex primitif, originellement associé à l’olfaction — et au système limbique, lui-même associé aux émotions. C’est dans l’hypothalamus que sont produites les hormones libérées par la posthypophyse. C’est aussi l’hypothalamus qui produit les substances appelées hormones libératrices et hormones inhibitrices. Celles-ci agissent sur l’adénohypophyse, l’incitant à stimuler ou à inhiber la production d’hormones antéhypophysaires qui agissent sur des glandes situées en d’autres points de l’organisme (thyroïde, cortex surrénal, ovaires, testicules, et d’autres encore).

Tableau 7.2 Groupement des effets neurotoxiques en fonction de leur force relative
afin d'en déterminer la neurotoxicité

¹ Sujets humains.

Source: d’après Simonsen et coll., 1994.

Aux Etats-Unis, on compte chaque année de 50 000 à 100 000 produits chimiques vendus dans le commerce et de 1 000 à 1 600 produits chimiques nouveaux soumis à l’approbation des autorités. On estime que plus de 750 produits chimiques et plusieurs catégories ou familles de composés chimiques sont soupçonnés d’être neurotoxiques (O’Donoghue, 1985), mais les caractéristiques neurotoxiques de la majorité des agents chimiques n’ont jamais été soumises à enquête. La plupart des agents chimiques neurotoxiques connus à ce jour ont été identifiés par des comptes rendus d’étude de cas ou à l’occasion d’accidents.

Bien que les agents chimiques neurotoxiques soient souvent produits à des fins particulières d’utilisation, les utilisateurs exposés sont fort divers: utilisation à domicile, dans l’agriculture, dans l’industrie, consommation d’eau potable polluée, etc. Il convient, par conséquent, d’examiner avec circonspection les théories préconçues et figées relatives à ceux des composés neurotoxiques que l’on peut s’attendre à trouver associés à telle ou telle profession et de ne voir dans les indications ci-après que des exemples possibles qui attirent l’attention sur quelques-uns des agents chimiques neurotoxiques les plus courants (Arlien-Søborg, 1992; O’Donoghue, 1985; Spencer et Schaumburg, 1980; OMS, 1979).

Les symptômes de la neurotoxicité

Figure 7.7 Effets neurologiques et comportementaux de l'exposition
à des produits chimiques neurotoxiques

La polyneuropathie

La polyneuropathie est causée par une altération de la fonction des nerfs moteurs et sensoriels qui se traduit par une faiblesse des muscles, parésie en général beaucoup plus marquée aux extrémités supérieures et inférieures (mains et pieds). Une paresthésie (fourmillement et engourdissement des doigts et des orteils) peut se déclarer avant ou en même temps, pouvant provoquer une gêne dans la marche ou une déficience de la coordination fine des mains et des doigts. Les métaux lourds, les solvants et les pesticides, entre autres produits chimiques, peuvent provoquer une telle incapacité quand bien même le mécanisme toxique de ces composés peut être tout à fait différent.

L’encéphalopathie

L’encéphalopathie est causée par une déficience diffuse du cerveau et peut provoquer divers symptômes: fatigue; déficit de la faculté d’apprendre, de la mémoire et de la concentration; anxiété, dépression, irritabilité accrue et instabilité émotionnelle. Ce peuvent être les signes précoces d’une dégénérescence diffuse du cerveau, voire d’une forme chronique d’encéphalopathie toxique de caractère professionnel. Bien souvent, les premiers stades de la maladie se caractérisent par des migraines plus fréquentes, des étourdissements, un sommeil perturbé, une réduction de l’activité sexuelle, tous symptômes qui s’aggravent lorsque se prolonge l’exposition à des doses faibles d’agents chimiques divers tels que des solvants, des métaux lourds ou du sulfure d’hydrogène, mais que l’on a aussi observés dans plusieurs cas de déficience mentale sans lien avec le travail. Il arrive que l’on observe des symptômes neurologiques plus spécifiques (par exemple, parkinsonisme accompagné de tremblements, rigidité musculaire avec ralentissement des mouvements, ou symptômes cérébelleux tels que des tremblements et un déficit de la coordination des mouvements des mains et de la démarche). On observe de tels tableaux cliniques à la suite d’une exposition à certains agents chimiques particuliers comme le manganèse ou la MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6- tétrahydropyridine), dans le premier cas, et le toluène ou le mercure, dans le second.

Les gaz

Tableau 7.3 Gaz associés aux effets neurotoxiques

¹M: mécanisme; A: effets aigus; C: effets chroniques.

Neuropathie: dysfonction des fibres des nerfs périphériques moteurs et sensoriels.

Encéphalopathie: dysfonction cérébrale causée par l’altération généralisée du cerveau.

Ataxie: diminution de la coordination motrice.

Les métaux

Tableau 7.4 Métaux et leurs composés inorganiques associés à la neurotoxicité

M: mécanisme; A: effets aigus; C: effets chroniques.

Neuropathie: dysfonction des fibres des nerfs périphériques moteurs et sensoriels.

Encéphalopathie: dysfonction cérébrale causée par l’altération généralisée du cerveau.

Les monomères

Tableau 7.5 Monomères neurotoxiques

¹M: mécanisme; A: effets aigus; C: effets chroniques.

Neuropathie: dysfonction des fibres des nerfs périphériques moteurs et sensoriels.

Encéphalopathie: dysfonction cérébrale causée par l’altération généralisée du cerveau.

Ataxie: diminution de la coordination motrice.

Les solvants organiques

Tableau 7.6 Solvants organiques associés à une neurotoxicité

¹ M: mécanisme; A: effets aigus; C: effets chroniques.

Neuropathie: dysfonction des fibres des nerfs périphériques moteurs et sensoriels.

Encéphalopathie: dysfonction cérébrale causée par l’altération généralisée du cerveau.

Les pesticides

Tableau 7.7 Classes de pesticides neurotoxiques communs, exposition, effets et symptômes associés

¹ M: mécanisme; A: effets aigus; C: effets chroniques.

² Principalement phosphates ou phosphonates.

Neuropathie: dysfonction des fibres des nerfs périphériques moteurs et sensoriels.

Encéphalopathie: dysfonction cérébrale causée par l’altération généralisée du cerveau.

Ataxie: diminution de la coordination motrice.

Les autres substances chimiques

Tableau 7.8 Autres produits chimiques associés à la neurotoxicité

¹ M: mécanisme; A: effets aigus; C: effets chroniques.

Neuropathie: dysfonction des fibres des nerfs périphériques moteurs et sensoriels.

Encéphalopathie: dysfonction cérébrale causée par l’altération généralisée du cerveau.

Ataxie: diminution de la coordination motrice.

Figure 7.8 Détérioration progressive de la santé en fonction de l'augmentation de la dose de neurotoxiques

Figure 7.9 Prévention de la neurotoxicité au travail

Les symptômes précoces de l’intoxication chronique

Le changement d’humeur est presque toujours le premier symptôme de l’altération initiale du fonctionnement du système nerveux. L’irritabilité, l’euphorie, les sautes d’humeur soudaines, un excès de fatigue, des sentiments d’hostilité, l’anxiété, la dépression et la tension sont quelques-uns des états psychiques le plus fréquemment liés à l’exposition aux substances neurotoxiques. On observe également des problèmes de mémoire, la difficulté de se concentrer, des céphalées, la vision brouillée, une sensation d’ébriété, des vertiges, de la lenteur, des fourmillements dans les mains et dans les pieds, la perte de la libido, etc. Bien qu’au début ces symptômes ne soient pas assez marqués pour interférer avec le travail, ils n’en traduisent pas moins un déficit de bien-être et entament la capacité de jouir pleinement des relations familiales et sociales. Souvent, en raison même de l’absence de spécificité de ces symptômes, les travailleurs, les employeurs et les professionnels de la santé au travail sont enclins à les ignorer et à rechercher d’autres causes que l’exposition sur le lieu de travail. De fait, ces symptômes peuvent fort bien aggraver une situation personnelle déjà difficile.

Tableau 7.9 Liste de contrôle des symptômes chroniques

Source: d’après Johnson, 1987.

Les perturbations motrices, sensorielles et cognitives précoces dans l’intoxication chronique

A mesure que l’exposition aux substances neurotoxiques se prolonge, on peut observer des changements dans les fonctions motrices, sensorielles et cognitives des travailleurs exposés, qui ne présentent par ailleurs aucune manifestation clinique d’anomalie. Le système nerveux étant un mécanisme complexe — dont plusieurs zones sont vulnérables à certaines substances chimiques particulières, cependant que d’autres sont sensibles à l’action d’un grand nombre d’agents toxiques —, maintes fonctions du système nerveux peuvent être affectées par un même agent toxique ou par un mélange de neurotoxines. Le temps de réaction, la coordination entre la vue et l’ouïe, la mémoire immédiate, la mémoire visuelle et la mémoire auditive, l’attention et la vigilance, la dextérité manuelle, le vocabulaire, la réorientation de l’attention, la force de préhension, la vitesse motrice, la fermeté des mains, l’humeur, la perception visuelle des couleurs, la perception vibrotactile, l’ouïe et l’odorat sont quelques-unes des nombreuses fonctions dont on a vu qu’elles peuvent être altérées par diverses substances neurotoxiques.

Tableau 7.10 Effets neurofonctionnels observés régulièrement en cas d'exposition
à certaines des principales substances neurotoxiques sur le lieu de travail

Source: d’après Anger, 1990.

Bien qu’à ce stade de la transition entre bonne santé et maladie, le déficit observé ne se situe pas dans la fourchette de l’anomalie clinique, des atteintes à la santé peuvent néanmoins résulter de ces changements. Par exemple, s’ils sont devenus moins vigilants et s’ils ont perdu une partie de leurs réflexes, les travailleurs courent un plus grand risque d’accident. L’odorat est mis à contribution pour détecter les fuites et la saturation d’un masque (rupture de la cartouche), de même que la perte d’odorat, aiguë ou chronique, rend le travailleur moins apte à prendre conscience d’une situation potentiellement dangereuse. Les changements d’humeur interfèrent parfois avec les relations personnelles au travail, dans la vie sociale comme au foyer. Ces premières étapes de la détérioration du système nerveux — qu’il est possible d’observer sur des groupes de travailleurs exposés que l’on compare à d’autres non exposés, ou à partir du degré de l’exposition qu’ils subissent — reflètent un bien-être amoindri et annoncent peut-être le risque de voir se poser à l’avenir des problèmes neurologiques plus alarmants.

La santé mentale dans l’intoxication chronique

Ce n’est pas d’aujourd’hui que l’on impute des troubles neuropsychiatriques à l’exposition aux substances neurotoxiques. Les descriptions cliniques vont des troubles affectifs, notamment l’anxiété et la dépression, aux manifestations de comportement psychotique et aux hallucinations. L’exposition aiguë à de fortes doses de métaux lourds, de solvants organiques ou de pesticides peut provoquer le délire. La «démence manganique» a été observée sur des sujets exposés depuis longtemps au manganèse et le syndrome bien connu du «chapelier fou» est une intoxication par le mercure. L’encéphalopathie toxique de type 2a qui se caractérise par une altération persistante de la personnalité impliquant la fatigue, l’instabilité émotionnelle, ainsi que des changements dans la maîtrise des impulsions, l’humeur et la motivation en général a été associée à l’exposition aux solvants organiques. De plus en plus de bilans cliniques et d’études démographiques démontrent que, loin de s’atténuer avec le temps, les troubles de la personnalité perdurent bien après que l’exposition a cessé, alors que l’on observe une amélioration dans le cas d’autres formes d’atteinte.

Durant la transition entre bonne santé et maladie, les variations de l’humeur, l’irritabilité et l’excès de fatigue sont souvent les tout premiers indices d’une surexposition à des substances neurotoxiques. Bien que les études conduites sur les lieux de travail fassent régulièrement état de symptômes neuropsychiatriques, il est rare que l’on considère que ces symptômes posent un problème de santé mentale ayant des répercussions sur le bien-être psychique et social. Par exemple, l’altération de l’état de santé mentale retentit sur le comportement, rendant difficiles les relations personnelles et provoquant des conflits familiaux, ce qui peut aggraver l’état mental de l’individu. Sur les lieux de travail des entreprises qui ont mis sur pied des programmes destinés à aider leurs salariés aux prises avec des problèmes personnels, l’ignorance des effets possibles sur la santé mentale de l’exposition aux substances neurotoxiques peut conduire à des traitements qui agissent sur les effets et non pas sur les causes. Il est intéressant de relever que parmi les nombreux cas rapportés d’«hystérie collective» ou de maladie psychogène, les industries où se sont déclarées des «hystéries collectives» ou des maladies psychogènes et les industries où le personnel est exposé à des substances neurotoxiques sont surreprésentées. Il est possible que ces substances, qui pour une large part n’ont pas été mesurées, aient contribué aux symptômes rapportés.

Les manifestations de l’exposition aux neurotoxiques sur la santé mentale peuvent s’apparenter à celles que provoquent les stresseurs psychosociaux liés à une mauvaise organisation du travail, de même que les réactions psychologiques aux accidents, les situations génératrices de stress aigu, les intoxications graves, que l’on appelle troubles du stress post-traumatique (dont il est question dans le chapitre n^o 5 («La santé mentale») de la présente Encyclopédie). Il importe de bien connaître la relation entre les problèmes de santé mentale et les conditions de travail pour pouvoir mettre en œuvre les mesures de prévention et de traitement qui s’imposent.

Considérations générales sur l’évaluation du dysfonctionnement neurotoxique précoce

Il convient de tenir compte d’un certain nombre de facteurs lorsqu’on évalue le dysfonctionnement du système nerveux des travailleurs en activité. En premier lieu, plusieurs des fonctions neuropsychologiques et neurophysiologiques soumises à l’examen régressent avec l’âge, certaines subissant l’influence de la culture du sujet ou du niveau de l’éducation qu’il a reçue. Ce sont des facteurs dont il faut tenir compte lorsqu’on considère la relation entre l’exposition et les altérations subies par le système nerveux. Pour ce faire, on peut comparer des groupes de statut socio-démographique analogue ou recourir aux méthodes statistiques d’ajustement. Il importe cependant d’éviter certains écueils. Par exemple, l’ancienneté des travailleurs âgés peut être plus longue, et on a suggéré que certaines substances neurotoxiques ont la propriété d’accélérer le vieillissement. Sur les lieux de travail, la ségrégation peut confiner les travailleurs peu instruits, les femmes et les membres de minorités dans des postes très exposés. En second lieu, la consommation d’alcool, de tabac et de drogues, qui tous contiennent certaines substances neurotoxiques, peut aussi influer sur les symptômes et sur le rendement. Il importe de bien connaître le milieu de travail pour identifier les différents facteurs qui contribuent au dysfonctionnement du système nerveux et mettre en œuvre des mesures de prévention.

Tableau 7.11 Expositions chimiques et syndromes neurotoxiques associés

¹ a): effets aigus; c): effets chroniques.

Source: d’après Feldman, 1990, avec autorisation de l’éditeur.

Pour établir le diagnostic d’un syndrome de neurotoxicité et pour le différencier des maladies nerveuses dont l’étiologie n’est pas neurotoxique, il importe de bien comprendre la pathogenèse des symptômes neurologiques ainsi que des autres signes et symptômes observés, d’être conscient du fait que certaines substances peuvent affecter le tissu nerveux, d’être documenté sur l’exposition, d’avoir la preuve de la présence d’une neurotoxine ou de ses métabolites dans les tissus d’une personne affectée et d’établir la relation temporelle précise entre l’exposition et l’apparition des symptômes, ainsi que de la régression de ceux-ci après que l’exposition a cessé.

Après l’apparition des symptômes, il est rare en général que l’on dispose de la preuve qu’une substance neurotoxique a atteint un niveau de dose intoxicante. A moins que le milieu fasse l’objet d’un contrôle régulier, il faut nécessairement rester très vigilant pour dépister les cas d’atteinte neurotoxicologique. L’identification des symptômes qu’il est possible de rapporter au système nerveux central ou au système nerveux périphérique, ou encore à l’un et à l’autre système, peut aider le clinicien à incriminer certaines substances qui ont une prédilection plus marquée pour une partie ou une autre du système nerveux. Les convulsions, la faiblesse, les tremblements ou tressaillements, l’anorexie (entraînant la perte de poids), les troubles de l’équilibre, la dépression du système nerveux central, la narcose (état de stupeur ou d’inconscience), les troubles de la vision, la perturbation du sommeil, l’ataxie (incapacité de coordonner les mouvements musculaires volontaires), la fatigue et les troubles tactiles sont autant de symptômes communément évoqués après une exposition à certaines substances chimiques. Innombrables sont les symptômes qui constituent les syndromes liés à l’exposition aux neurotoxiques.

Les syndromes comportementaux

Des troubles comportant des manifestations à prédominance comportementale, qui vont de la psychose aiguë à la dépression et à l’apathie chronique, ont été observés chez certains travailleurs. Il est impérieusement nécessaire de faire la différence entre la défaillance de mémoire associée à d’autres maladies neurologiques, par exemple la maladie d’Alzheimer, l’artériosclérose ou une tumeur du cerveau, et des déficits cognitifs liés à l’exposition toxique à des solvants organiques, à des métaux ou à des insecticides. Les troubles passagers de la conscience ou les crises d’épilepsie avec ou sans troubles moteurs associés doivent être identifiés par le diagnostic en tant que manifestations primaires distinctes des troubles similaires de la conscience liés à des effets neurotoxiques. Les syndromes subjectifs et comportementaux d’intoxication tels que la céphalée, le vertige, la fatigue et l’altération de la personnalité revêtent la forme d’une encéphalopathie bénigne s’accompagnant d’une sensation de griserie et peuvent évoquer une exposition au monoxyde de carbone, au dioxyde de carbone, au plomb, au zinc, aux nitrates ou à des mélanges de solvants organiques. Il faut recourir à des tests neuropsychologiques normalisés afin de confirmer les constatations de déficit cognitif chez des sujets supposés atteints d’encéphalopathie toxique, qu’il importe de ne pas confondre avec les syndromes de démence associés à d’autres pathologies. Les tests spécifiques appliqués dans les batteries diagnostiques de tests doivent comporter un grand nombre de tests des fonctions cognitives qui permettront de prédire le comportement et la vie quotidienne du sujet, et aussi des tests qui se sont préalablement révélés sensibles aux effets de neurotoxiques connus. Ces batteries normalisées devront comporter des tests qui auront été validés chez des sujets chez qui l’atteinte cérébrale présente des formes particulières et chez qui l’on a constaté des déficits structuraux, afin que l’on puisse distinguer clairement ces états pathologiques des effets neurotoxiques. En outre, les tests devront comporter des mesures de contrôle interne permettant de déceler l’influence de la motivation, de l’hypocondrie, de la dépression et des difficultés d’apprentissage; le langage dont on usera devra tenir compte du contexte culturel et du niveau d’instruction des sujets.

Chez les sujets exposés aux substances toxiques, on observe une progression entre les formes bénignes et les formes graves des atteintes du système nerveux central:

• Le syndrome affectif organique (effet de type I), dans lequel les troubles bénins de l’humeur sont ceux dont le sujet se plaint de façon prédominante, avec des caractéristiques qui évoquent avant tout des troubles affectifs organiques de type dépressif. Ce syndrome est apparemment réversible après cessation de l’exposition à l’agent nocif.
• L’encéphalopathie toxique chronique bénigne, qui comporte, outre les troubles de l’humeur, une atteinte plus marquée du système nerveux central. Les sujets présentent des signes manifestes de perturbation de la mémoire et de la fonction psychomotrice, que des tests neuropsychologiques peuvent confirmer. Parfois, on observe également une déficience de l’orientation visuelle dans l’espace, ainsi que de l’élaboration de concepts abstraits. Les activités de la vie quotidienne et la performance au travail s’en trouvent perturbées.
• L’altération persistante de la personnalité ou de l’humeur (effet de type II A) ou la dégradation de la fonction intellectuelle (type II) sont observées dans certains cas. L’évolution de l’encéphalopathie toxique chronique bénigne est insidieuse. Ses symptômes peuvent persister après cessation de l’exposition, puis disparaître progressivement, tandis qu’un déficit fonctionnel durable peut être observé chez certains individus. Si l’exposition perdure, l’encéphalopathie peut progresser jusqu’à un stade plus sévère.
• Dans le cas de l’encéphalopathie toxique chronique grave (effet de type III), on observe un état de démence qui s’accompagne d’une altération généralisée de la mémoire, ainsi que d’autres troubles cognitifs. Les effets cliniques ne peuvent pas en être attribués spécifiquement à un agent précis. L’encéphalopathie chronique imputable au toluène, au plomb ou à l’arsenic ne se distingue pas de celle qui relève d’autres étiologies d’intoxication. La présence d’autres éléments associés (troubles visuels causés par l’alcool méthylique) peut aider à différencier les syndromes en fonction d’étiologies chimiques particulières.

Les travailleurs longtemps exposés à des solvants peuvent présenter des troubles permanents de la fonction du système nerveux central. Du fait que l’on se trouve en présence d’une abondance de symptômes subjectifs — céphalée, fatigue, mémoire défaillante, anorexie, douleurs thoraciques diffuses —, il est souvent difficile de confirmer cet état individuellement. Une étude épidémiologique dans laquelle des peintres en bâtiment exposés aux solvants étaient comparés à des travailleurs non exposés de l’industrie a montré, par exemple, que les peintres soumis à des tests psychologiques d’évaluation de la capacité intellectuelle et de la coordination psychomotrice obtenaient des résultats moyens nettement inférieurs à ceux des témoins. De même, leurs performances lors des tests de mémoire et de temps de réaction étaient nettement inférieures aux prévisions. Des différences entre des travailleurs exposés aux carburéacteurs pendant plusieurs années et des travailleurs non exposés étaient également perceptibles lors de tests exigeant une attention soutenue et une grande rapidité motrice sensorielle. Des dégradations de la performance psychologique et des altérations de la personnalité ont été signalées aussi chez des peintres en carrosserie automobile. Il s’agissait notamment de la mémoire visuelle et verbale, d’une moindre réactivité aux émotions et de résultats médiocres obtenus lors de tests d’intelligence verbale.

On a décrit récemment un syndrome neurotoxique controversé, le syndrome d’intolérance aux produits chimiques, observé sur des sujets présentant une gamme étendue de symptômes qui affectent des systèmes organiques multiples dès lors qu’ils sont exposés à divers produits chimiques présents sur leur lieu de travail ou dans l’environnement, même à faible dose. Les perturbations de l’humeur se caractérisent par la dépression, la sensation de fatigue, l’irritabilité et la difficulté de se concentrer. Les symptômes resurgissent dès que le sujet se retrouve exposé à des stimuli prévisibles, déclenchés par des agents chimiques appartenant à diverses classes structurelles et toxicologiques et reçus à des doses très inférieures à celles qui provoquent des réactions indésirables parmi la population. Plusieurs des symptômes de ce syndrome se manifestent chez des individus qui ne sont affectés que d’une forme bénigne d’altération de l’humeur, de céphalées, de fatigue, d’irritabilité et de prédisposition à l’oubli lorsqu’ils se trouvent dans un bâtiment mal ventilé où se dégagent des substances volatiles provenant de matériaux de construction et de revêtements de sol synthétiques. Les symptômes disparaissent après que les travailleurs ont évacué les lieux.

Les perturbations de la conscience, les attaques et le coma

La conscience peut être perturbée lorsque le cerveau vient à manquer d’oxygène — par exemple, en présence de monoxyde de carbone, de dioxyde de carbone, de méthane ou d’agents qui bloquent la respiration tissulaire, comme l’acide cyanhydrique ou d’autres agents qui provoquent une imprégnation massive des nerfs, notamment certains solvants. La perte de conscience peut être précédée de convulsions chez les travailleurs exposés à des substances anticholinestérasiques comme les insecticides organophosphorés. Des attaques peuvent aussi se produire chez des sujets atteints d’encéphalopathie causée par le plomb associée à un œdème cérébral. Les manifestations de toxicité aiguë qui suivent l’intoxication par les organophosphorés comportent des symptômes d’atteinte du système neurovégétatif qui précèdent l’apparition d’étourdissements, de céphalées, de vision trouble, de myosis, de douleurs thoraciques, d’accroissement des sécrétions bronchiques et d’attaques. Ces manifestations parasympathiques s’expliquent par l’action inhibitrice de ces substances toxiques sur l’activité de la cholinestérase.

La dyskinésie

Un ralentissement des mouvements, une hypertonie musculaire marquée et des anomalies posturales ont été observés chez des travailleurs exposés au manganèse, au sulfure de carbone et à l’action toxique d’un sous-produit de la mépéridine, la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Il arrive que les sujets atteints semblent avoir contracté la maladie de Parkinson. Le parkinsonisme secondaire à l’exposition aux substances toxiques a les caractéristiques d’autres troubles nerveux tels que la chorée et l’athétose. Le tremblement typique avec mouvement d’émiettement («pill-rolling» tremor) n’apparaît pas dans ces cas qui, généralement, réagissent mal au traitement par la lévodopa. La dyskinésie (dégradation de l’aptitude au mouvement volontaire) peut être un symptôme commun de l’intoxication par le bromométhane. On constate parfois des mouvements spasmodiques des doigts, de la face, des muscles péribuccaux et du cou, ainsi que des spasmes des extrémités. Le tremblement est habituel après l’intoxication par le mercure. Il est plus marqué et s’accompagne d’ataxie (incoordination de l’action musculaire) à la suite de l’inhalation de toluène.

L’opsoclonie est une agitation anormale des yeux dans tous les sens, souvent observée dans l’encéphalite du tronc cérébral, mais qui peut aussi apparaître après une exposition au chlordécone. L’anomalie consiste en accès irréguliers de mouvements brusques, involontaires et rapides des deux yeux simultanément, de manière coordonnée, qui peuvent être multidirectionnels chez les sujets gravement atteints.

Les céphalées

Les travailleurs se plaignent souvent de maux de tête à la suite d’une exposition à diverses vapeurs métalliques, vapeurs de zinc notamment et vapeurs de solvants, céphalées qui peuvent s’expliquer par la vasodilatation (élargissement des vaisseaux sanguins), et aussi par l’œdème du cerveau. La douleur apparaît souvent en pareil cas, de même que dans les intoxications par le monoxyde de carbone, dans l’hypoxie (par la raréfaction de l’oxygène) ou l’exposition au dioxyde de carbone. Si le syndrome des bâtiments malsains s’accompagne de maux de tête, on estime que la cause en est l’excès de dioxyde de carbone présent dans des locaux insuffisamment ventilés.

La neuropathie périphérique

Les fibres des nerfs périphériques qui exercent des fonctions motrices prennent naissance dans les neurones moteurs de la corne antérieure de la moelle épinière. Les axones moteurs s’étendent vers la périphérie jusqu’aux muscles qu’ils innervent. Le corps cellulaire d’une fibre de nerf sensitif se trouve dans le ganglion de la racine postérieure ou dans la substance grise postérieure de la moelle épinière. Après réception des informations en provenance de la périphérie, détectées par les récepteurs distaux, les impulsions nerveuses parviennent, par conduction centripète, aux corps des cellules nerveuses où se fait la connexion avec les voies de la moelle épinière qui transmettent les informations au tronc cérébral et aux hémisphères cérébraux. Certaines fibres sensitives sont reliées directement à des fibres motrices à l’intérieur de la moelle épinière, constituant ainsi la base de l’activité réflexe et des réponses motrices rapides aux sensations nocives. Ces interactions sensitivo-motrices existent dans toutes les parties du corps; les nerfs crâniens sont les équivalents des nerfs périphériques prenant naissance dans les neurones du tronc cérébral et non pas de la moelle épinière. Les fibres des nerfs sensitifs et des nerfs moteurs suivent des parcours communs en faisceaux et sont dénommés nerfs périphériques.

On distingue plusieurs modes d’action toxique visant les fibres des nerfs périphériques: certaines substances toxiques affectent sélectivement les axones (axonopathies), d’autres provoquent un déficit sensitivo-moteur distal, d’autres encore attaquent en priorité la gaine de myéline et les cellules de Schwann. Les axonopathies sont manifestes aux stades précoces dans les membres inférieurs où les axones sont les plus longs et les plus éloignés du corps de la cellule nerveuse. Une démyélinisation se produit au hasard dans les segments situés entre les étranglements de Ranvier. Si la dégradation axonale est suffisamment sévère, une démyélinisation secondaire survient; aussi longtemps que les axones restent intacts, la régénération des cellules de Schwann et la remyélinisation demeurent possibles. Un tableau fréquemment observé dans les neuropathies d’origine toxique est l’axonopathie distale suivie d’une démyélinisation segmentaire secondaire. La déperdition de myéline réduit la vitesse de conduction des impulsions nerveuses. C’est alors que s’établissent de façon intermittente des fourmillements et un engourdissement graduels qui évoluent jusqu’à la perte de sensibilité, des accès de paresthésie et la faiblesse musculaire, tous symptômes imputables à la détérioration des fibres motrices et sensitives. La neuropathie périphérique se caractérise alors par la régression ou la disparition des réflexes tendineux et par des tableaux anatomiquement concordants de déficit sensoriel, plus marqué dans les membres inférieurs que dans les membres supérieurs.

On a observé parfois des faiblesses motrices dans les extrémités distales, qui évoluent jusqu’à l’instabilité de la démarche et l’inaptitude à saisir les objets. Les portions distales des membres sont plus sévèrement atteintes, mais dans les cas graves, l’affaiblissement, voire l’atrophie des muscles proximaux peuvent s’ensuivre. Les groupes de muscles extenseurs sont touchés avant les fléchisseurs. Les symptômes peuvent parfois progresser pendant quelques semaines, même après que l’exposition a cessé. Il arrive que la détérioration de la fonction nerveuse persiste plusieurs semaines après que le sujet a été soustrait à l’exposition.

Selon le type de la neuropathie et sa gravité, un examen électrophysiologique des nerfs périphériques peut être utile pour rassembler un complément d’informations sur la fonction déficiente. On pourra observer une réduction de la vitesse de conduction, de moindres amplitudes des potentiels d’action des nerfs sensitifs ou moteurs et même des temps de latence prolongés. La diminution des vitesses de conduction motrice ou sensitive accompagne en général une démyélinisation des fibres nerveuses. Si les valeurs de la vitesse de conduction restent normales en présence d’une atrophie musculaire, il faut suspecter une neuropathie axonale. Des exceptions sont possibles s’il se produit une déperdition progressive de fibres des nerfs moteurs ou sensitifs dans la neuropathie axonale, qui retentit sur la vitesse maximale de conduction, par suite de l’abandon des fibres nerveuses de plus grand diamètre dont la conduction est plus rapide. La régénération des fibres se produit aux premiers stades de la guérison, dans le cas des axonopathies caractérisées par le ralentissement de la conduction, en particulier dans les segments distaux. L’examen électrophysiologique des sujets atteints de neuropathie toxique devrait comporter des mesures de la vitesse de conduction motrice et sensitive dans les membres supérieurs et inférieurs. Il importe d’accorder une attention particulière aux caractéristiques de conduction avant tout sensitive du nerf sural de la jambe. Cette observation revêt un grand intérêt lorsque le nerf sural est ensuite utilisé à des fins de biopsie, car il permet d’établir une corrélation anatomique entre l’histologie des fibres nerveuses effilées et les caractéristiques de conduction. Une étude électrophysiologique différentielle des capacités de conduction des segments proximaux par rapport aux segments distaux d’un nerf est utile en ce qu’elle permet de déterminer une axonopathie distale d’origine toxique ou pour localiser un blocage neuropathique de la conduction, sans doute imputable à une démyélinisation.

Lorsqu’on suspecte une polyneuropathie neurotoxique, il importe d’en bien connaître la physiopathologie. Par exemple, chez des sujets qui présentent une neuropathie causée par le n-hexane et la méthylbutylcétone, les vitesses de conduction des nerfs moteurs sont réduites, mais, dans certains cas, les valeurs peuvent se maintenir dans une fourchette normale si seules les fibres d’excitation les plus rapides se trouvent stimulées et sont prises en considération dans le résultat de l’évaluation. Etant donné que les solvants neurotoxiques à base d’hexacarbone provoquent une dégénérescence axonale, des altérations secondaires affectent la myéline et expliquent la régression généralisée de la vitesse de conduction, bien que sa valeur se situe dans la plage normale ménagée par les fibres conductrices préservées.

Les techniques électrophysiologiques comprennent des tests spéciaux autres que les mesures de la vitesse directe de conduction ou les recherches portant sur l’amplitude et la latence. Les potentiels somatosensitifs évoqués, les potentiels auditifs évoqués et les potentiels visuels évoqués sont autant de moyens d’étudier les caractéristiques des systèmes conducteurs sensitifs, et aussi certains nerfs crâniens spécifiques. On peut étudier les circuits afférents-efférents en recourant à des tests du clignotement réflexe qui suscitent des réponses du cinquième nerf crânien au septième muscle crânien innervé; les réflexes H font intervenir les voies des réflexes moteurs segmentaires. La stimulation par les vibrations sélectionne les fibres de gros calibre parmi les plus petites que l’on observe. Il existe des techniques électroniques bien maîtrisées qui permettent de mesurer le seuil à partir duquel on pourra obtenir une réponse, puis de déterminer la vitesse de transmission de cette réponse ainsi que l’amplitude de la contraction musculaire, ou l’amplitude et la configuration d’un potentiel d’action sensitive évoqué. Tous les résultats physiologiques devront être évalués en fonction du tableau clinique, ce qui nécessite une bonne compréhension du processus physiopathologique sous-jacent.

Conclusion

Différencier un syndrome neurotoxique d’une maladie neurologique primaire soumet le médecin du travail à un formidable défi. Rassembler une anamnèse cohérente, maintenir un degré élevé de suspicion et assurer à chacun des sujets comme aux collectivités dont il a la charge un suivi de qualité, tels sont à la fois son devoir et son réconfort. Le dépistage précoce de la maladie imputable aux agents toxiques là où ils se trouvent ou d’une exposition particulière est impérieusement nécessaire, car un diagnostic éclairé permet de soustraire précocement un individu aux risques que l’exposition à une substance toxique fait courir à sa santé et de prévenir une affection neurologique peut-être irréversible. En outre, le dépistage le plus précoce possible des atteintes dans un milieu particulier peut permettre d’apporter des changements qui protégeront ceux qui se trouvent encore épargnés.

Tableau 7.12 Exemples de batteries de tests de base pour évaluer les effets neurotoxiques précoces

¹ Existe en version informatisée.

WAIS = Wechsler Adult Intelligence Scale (Echelle d’intelligence de Wechsler pour adultes).

WMS = Wechsler Memory Scale (Echelle clinique de mémoire de Wechsler).

Les auteurs des deux batteries de tests «de base» insistent sur le fait que, si ces batteries sont certes utiles pour la normalisation des résultats, elles ne pourvoient nullement à l’évaluation détaillée des fonctions du système nerveux. Il conviendra d’user de tests complémentaires différents selon le type d’exposition; par exemple, une batterie de tests propres à évaluer le dysfonctionnement du système nerveux chez des travailleurs exposés au manganèse comprendra une forte proportion de tests des fonctions motrices, en particulier de ceux qui exigent des mouvements alternés rapides, tandis qu’un test destiné à des travailleurs exposés au méthylmercure comprendra des contrôles du champ visuel. Le choix des tests pour un lieu de travail quelconque doit être fait à partir de ce que l’on sait communément de l’action du toxique particulier, ou des toxiques auxquels des personnes sont exposées.

Des batteries de tests plus sophistiquées, mises en œuvre et interprétées par des psychologues spécialement formés sont un élément critique de l’évaluation clinique de l’intoxication neurotoxique (Hart, 1988). Cette évaluation comprend des tests de l’aptitude intellectuelle, de l’attention, de la concentration et de l’orientation, de la mémoire, de la perception visuelle, des aptitudes constructives et motrices, du langage, des fonctions de conception et d’exécution, du bien-être psychologique, ainsi qu’une évaluation d’une simulation éventuelle. Le profil de la performance d’un sujet est examiné à la lumière des éléments passés et présents de l’anamnèse médicale et psychologique, et aussi des antécédents d’exposition. Le diagnostic final se fonde sur une pléiade de déficits interprétés en corrélation avec le type d’exposition considéré.

La mesure de l’état émotionnel et de la personnalité

Les études concernant les effets des substances neurotoxiques comportent d’ordinaire des mesures des troubles affectifs ou de la personnalité, sous la forme de questionnaires relatifs aux symptômes, aux échelles de l’humeur ou aux indices de la personnalité. La NCTB décrite plus haut comporte le Profile of Mood States (POMS) (profil des états d’humeur), évaluation quantitative de l’humeur. Soixante-cinq adjectifs qualificatifs se rapportant aux variations de l’humeur d’un sujet durant les huit derniers jours écoulés sont appliqués aux degrés de tension, de dépression, d’hostilité, de vigueur, de fatigue et de confusion. La plupart des études comparatives de l’exposition aux neurotoxiques sur le lieu de travail font état de différences entre sujets exposés et sujets non exposés. Une étude concernant des travailleurs exposés au styrène rapporte des relations dose-réponse entre le taux, mesuré après un poste de travail, d’acide mandélique urinaire (l’indicateur biologique du styrène) et les taux mesurés de tension, d’hostilité, de fatigue et de confusion (Sassine et coll., 1996).

Des tests de plus longue durée et plus élaborés portant sur l’humeur et la personnalité, comme le Minnesota Multiphasic Personality Index (MMPI) (Indice multiphasique de la personnalité du Minnesota), qui rendent compte à la fois d’états émotionnels et de caractéristiques de la personnalité, ont été appliqués dans un premier temps à l’évaluation clinique, mais aussi par la suite à l’étude du lieu de travail. Cet indice permet en outre d’évaluer l’exagération des symptômes et les réponses inconsistantes. Dans une étude portant sur des travailleurs de la microélectronique qui avaient été exposés à des substances neurotoxiques, les résultats de l’indice faisaient ressortir des niveaux cliniquement significatifs de dépression, d’anxiété, de préoccupations somatiques et de perturbation de la réflexion (Bowler et coll., 1991).

Les mesures électrophysiologiques

L’activité électrique que produit la transmission de l’information le long des fibres nerveuses, ainsi qu’entre une cellule et une autre, peut être enregistrée et servir à déterminer ce qui se passe dans le système nerveux de personnes ayant subi une exposition toxique. L’interférence avec l’activité neuronale peut ralentir la transmission ou modifier le schéma électrique. Les enregistrements électrophysiologiques exigent des instruments précis et sont le plus souvent pratiqués en laboratoire ou en milieu hospitalier. Des initiatives ont toutefois été prises pour mettre au point un matériel plus léger et transportable, qui se prête mieux à l’utilisation sur les lieux de travail.

Les mesures électrophysiologiques enregistrent la réponse globale d’un grand nombre de fibres nerveuses ou d’autres fibres; pour qu’une altération puisse être correctement enregistrée, elle doit avoir déjà pris une extension considérable. Ainsi donc, dans le cas de la plupart des substances neurotoxiques, les symptômes, de même que les altérations sensorielles, motrices et cognitives, peuvent en général être décelés parmi des groupes de travailleurs exposés avant qu’il soit possible d’observer des différences électrophysiologiques. Pour ce qui est de l’examen clinique des personnes chez qui l’on suspecte des troubles neurotoxiques, les méthodes électrophysiologiques renseignent sur le type et l’étendue des atteintes du système nerveux. Seppäläinen (1988) a publié une récapitulation des techniques électrophysiologiques appliquées à la détection précoce des manifestations de neurotoxicité chez des êtres humains.

La vitesse de conduction des nerfs sensitifs, en direction du cerveau, et des nerfs moteurs, à partir du cerveau, se mesure par électroneurographie (ENG). On peut calculer la vitesse de conduction nerveuse en opérant des stimulations en différents points du corps et en les enregistrant en un autre point. Cette technique peut fournir des informations en ce qui concerne les grandes fibres myélinisées; s’il se produit une démyélinisation, la vitesse de conduction diminue. Des vitesses de conduction réduites ont souvent été observées chez des travailleurs exposés au plomb, en l’absence de symptômes neurologiques (Maizlish et Feo, 1994). Des vitesses réduites de conduction des nerfs périphériques ont aussi été associées à d’autres neurotoxiques, par exemple au mercure, aux hexacarbones, au sulfure de carbone, au styrène, à la méthyl-n-butylcétone, à la méthyléthylcétone, ainsi qu’à certains mélanges de solvants. L’exposition au trichloroéthylène affecte le nerf trijumeau (un nerf facial). Toutefois, si la substance toxique agit d’abord sur les fibres peu myélinisées ou dépourvues de myéline, les vitesses de conduction restent le plus souvent normales.

On recourt à l’électromyographie (EMG) pour mesurer l’activité électrique dans les muscles. Des anomalies électromyographiques ont été observées chez des travailleurs exposés à des substances telles que le n-hexane, le sulfure de carbone, la méthyl-n-butylcétone, le mercure et certains pesticides. Ces altérations s’accompagnent souvent de modifications électroneurographiques et de symptômes de neuropathie périphérique.

L’électroencéphalographie (EEG) permet de mettre en évidence les variations des ondes cérébrales. Chez des sujets intoxiqués par des solvants organiques, on a observé des anomalies locales et diffuses des ondes lentes. Certaines études rapportent des altérations de l’électroencéphalogramme imputables à l’exposition prolongée à des pesticides à base de composés organophosphorés et de phosphure de zinc.

La méthode des potentiels exposés fournit un autre moyen d’examiner l’activité du système neveux en réaction à une stimulation sensorielle. On pose des électrodes enregistreuses sur l’emplacement spécifique du cerveau qui répond aux stimuli particuliers et on enregistre le degré de latence et l’amplitude du potentiel lent relié à l’événement. Des temps de latence accrus ou des valeurs maximales d’amplitude réduites, ou ces deux phénomènes à la fois, ont été observés, qui répondaient à des stimuli visuels, auditifs ou somatosensitifs d’une gamme étendue de substances neurotoxiques.

L’électrocardiographie permet d’enregistrer les variations de la conduction électrique du cœur. Quoiqu’elle ne soit pas souvent utilisée dans les études portant sur des substances neurotoxiques, des variations des ondes électrocardiographiques ont été observées chez des sujets exposés au trichloroéthylène.

Les enregistrements électro-oculographiques ont révélé des altérations des mouvements des yeux chez des travailleurs exposés au plomb.

Les techniques d’imagerie cérébrale

Depuis quelques années, plusieurs techniques d’imagerie cérébrale ont été mises au point. Les images obtenues par tomodensitométrie révèlent l’anatomie du cerveau et de la moelle épinière. Elles ont été utilisées pour étudier l’atrophie cérébrale chez des travailleurs et des patients exposés aux solvants, mais les résultats ne sont guère probants. Avec l’imagerie par résonance magnétique, on peut examiner le système nerveux en utilisant un champ magnétique puissant. Cette méthode est particulièrement utile pour l’examen clinique en ce qu’elle permet d’écarter un diagnostic concurrent, par exemple celui des tumeurs du cerveau. La tomographie par émission de positrons, qui livre des images des processus biochimiques, a été utilisée avec succès pour l’étude des altérations que l’intoxication par le manganèse inflige au cerveau. La tomodensitométrie par émission d’un photon unique renseigne sur le métabolisme cérébral et se révélera peut-être comme un moyen de mieux comprendre de quelle façon les neurotoxiques agissent sur le cerveau. Toutes ces techniques sont extrêmement coûteuses et, partant, ne sont guère accessibles à tous les hôpitaux et à tous les laboratoires.

Tableau 7.13 Arbre de décision en cas de maladie neurotoxique

L’exposition et les symptômes

Les syndromes de neurotoxicité aiguë se rencontrent surtout dans des circonstances accidentelles, des travailleurs se trouvant brièvement exposés à des doses très élevées d’une substance chimique ou d’un mélange de substances chimiques, en général par inhalation. Les vertiges, les malaises et parfois la perte de conscience consécutifs à la dépression du système nerveux central sont les symptômes les plus courants. Lorsque le sujet est soustrait à l’exposition, les symptômes disparaissent assez rapidement, à moins que l’exposition ait été intense au point de mettre la vie en danger, auquel cas le coma et la mort peuvent s’ensuivre. Dans de telles circonstances, la reconnaissance du risque doit absolument se faire sur le lieu de travail même et la victime doit être évacuée aussitôt et transportée à l’air pur.